Ar bendrojo IgE kiekis reikšmingas alerginių ligų diagnostikoje?

Diagnozuojant alergines ligas renkama anamnezė, atliekama objektyvi apžiūra, odos (dūrio, įodiniai ir lopo) mėginiai bei laboratoriniai tyrimai. Iš laboratorinių tyrimų alerginių ligų diagnostikai nustatomas bendrojo ir specifinių IgE (imunoglobulino E) kiekis. Specifinių IgE alergenams radimas padeda įvertinti kam pacientas yra įsijautrinęs. Dažnai klinikinėje praktikoje nustačius padidėjusį bendrojo IgE kiekį pacientas įvardijamas kaip alergiškas. Tačiau, ar, iš tiesų, bendrojo IgE kiekis reikšmingas alerginių ligų diagnostikoje?

Imunoglobulinas E

IgE – vienas iš penkių imunoglobulinų (kiti imunoglobulinai - IgA, IgM, IgG, IgD). Jo koncentracija kraujo serume yra mažiausia iš visų imunoglobulinų ir sudaro 0,01 proc. kraujo serume. Pusinis eliminacijos periodas taip pat trumpiausias – 2 dienos, tačiau, kai IgE prisijungia prie putliųjų ląstelių, dėl didelio afiniškumo sąveikos IgE pusinis eliminacijos periodas gali prasitęsti iki 2 savaičių.

IgE, kaip ir kiti imunoglobulinai, sudarytas iš dviejų lengvųjų ir dviejų sunkiųjų grandinių. IgE yra monomeras, jo sudėtyje yra 4 pastovūs (C) regionai ir tuo jis skiriasi nuo kitų Ig, kurie turi tik 3 pastovius regionus. Dėl šio papildomo pastovaus regiono IgE molekulinė masė yra didesnė – 190 kDa.

IgE gamina plazminės ląstelės. IgE gamyba ir bendrojo IgE kiekis kraujo serume yra nulemtas genetinių faktorių. Jo gamybai svarbūs citokinai (IL-4, IL-13) bei T ir B limfocitų sąveika. Antigenui specifiškų IgE sintezė pirmiausia vyksta gleivinių limfiniame audinyje ir didžiausi jo kiekiai susidaro tonzilėse ir adenoiduose. Naujai susintetinti IgE per audinius difunduoja ir patenka į kraujotaką. Yra įrodymų, kad antigenui specifiniai IgE gali būti gaminami tik vietiškai gleivinėje, pvz., nosies gleivinėje. Tai vadinama „entopija“ (pvz., vietinio alerginio rinito atveju). Taip pat nedideli kiekiai plazminių ląstelių, gaminančių IgE,  ir atminties B limfocitų gali būti kaulų čiulpuose bei blužnyje.

IgE veikia per savo receptorius, kurie būna didelio ir mažo afiniteto. IgE receptorių kiekį didina cirkuliuojantis IgE, taigi receptorių kiekis priklauso nuo IgE kiekio. Didelio afiniteto receptorius yra Fc-epsilon-RI. Tetramerinės formos Fc-epsilon-RI receptoriai yra ant putliųjų ląstelių ir bazofilų paviršiaus. Prie receptorių prisijungia įvairaus specifiškumo IgE molekulės. Patekus alergenui ir prisijungus prie IgE, receptoriai grupuojasi ant ląstelių pavirčiaus, kryžmiškai susijungia ir tai lemia ląstelių aktyvaciją, granulių degranuliaciją bei citokinų, leukotrienų bei prostaglandinų gamybą ir išskyrimą. Trimerinės formos Fc-epsilon-RI yra ekspresuojami ant Langerhanso, dendritinių ląstelių, monocitų paviršiaus. Jie svarbūs antigeno pristatymui bei pateikimui (iš audinių į periferinius limfmazgius bei imuninio atsako sukėlimui).

Mažo afiniteto receptoriai Fc-epsilon-RII (CD23) yra ant daugelio ląstelių paviršiaus. CD23a yra tik ant B limficitų, CD23b – ant T limfocitų, B limficitų, dendritinių ląstelių, monocitų, makrofagų, neutrofilų, eozinofilų, žarnyno epitelinių ląstelių, trombocitų paviršiaus.

IgE svarbus imuniniame atsake prieš parazitines ligas, ypač sukeltas helmintų ir pirmuonių. Manoma, kad jis neturi didelės reikšmės imuniniame atsake prieš bakterijas, kadangi neaktyvuoja komplemento ir nedalyvauja opsonizacijoje. Taip pat IgE svarbus alerginių ligų patogenezėje (putliųjų ląstelių, bazofilų aktyvacijai, antigenų pateikimui) [1, 2].

Bendrojo IgE kiekis dažniausiai matuojamas imunofermentinės analizės būdu (daugiasluoksnė „sumuštinio“ tipo imunofermentinė analizė), specifiniai IgE – RAST (radioimuniniu metodu (retai)), imunofermentiniu metodu, imunofluorescentine analize, imunoblotu.

Normalus bendrojo IgE kiekis – 0-100 IU/ml. Norma priklauso ir nuo amžiaus: nuo gimimo iki 15-16 m. amžiaus IgE kiekis didėja, vėliau pradeda mažėti. IgE placentos barjero nepraeina, o motinos piene IgE kiekis yra labai nedidelis.

Sumažėjęs IgE kiekis nėra reikšmingas, gali būti kartu su kitų Ig klasių sumažėjimu. Padidėjęs IgE kiekis būdingas alerginių, parazitinių, kai kurių virusinių infekcijų metu bei kai kurių imunodeficitų, uždegiminių (autoimuninių) ligų metu (1 lentelė). Vakarietiško gyvenimo būdo šalyse dažniausia bendrojo IgE padidėjimo priežastis yra alerginės ligos, o besivystančiose šalyse –  pirmauja parazitinės infekcijos [3, 4].

1 lentelė. Ligos ir būklės, kurioms būdingas padidėjęs bendrojo IgE kiekis [3, 4].

Atlikus tyrimą Lietuvoje, buvo įvertinta, kaip dažnai vaikams, sergantiems įvairiomis alerginėmis ligomis, bendrojo IgE kiekis būna normalus, bei normalaus bendrojo IgE dažnį vaikams, kuriems nustatytas padidėjęs specifinių IgE kiekis.

Tyrimo medžiaga ir metodai

Buvo retrospektyviai analizuota 2010 m. Vaikų ligoninėje, Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų filiale, Vaikų pulmonologijos ir alergologijos centre gydytų vaikų medicininė dokumentacija. Į tyrimą įtraukti vaikai, kuriems buvo atlikti bendrojo ir specifinių IgE kiekio kraujyje tyrimai. Iš viso nagrinėtos 134 (78 berniukų, 56 mergaičių) vaikų gydymo stacionare ligos istorijos, rinkti duomenys apie vaiko amžių, lytį, diagnozę, bendrojo ir specifinių IgE kiekį kraujyje. Tiriamųjų vidutinis amžius buvo 40,8 ± 45,7 mėn. Dauguma pacientų (45 proc.) sirgo tik atopiniu dermatitu (AD), 14,8 proc. – AD kartu su alerginiu rinitu (AR) ir/ar bronchų astma (BA), likusieji – maisto sukeltu dermatitu, BA bei kitomis ligomis (1 pav.). Kadangi sergančiųjų AR, dilgėline ar kitomis ligomis buvo pavieniai atvejai, toliau nagrinėti tik vaikai, sergantys AD, AD su gretutinėmis alerginėmis ligomis (AR, BA) bei vaikai, kuriems diagnozuotas maisto sukeltas dermatitas. Bendrojo ir alergenui specifinių IgE kiekis buvo nustatytas, naudojant Phadia ImmunoCap diagnostinę sistemą (Allergomedica programos metu naudojamą bei pasaulyje pripažintą „auksiniu standartu“ alergijos diagnostikoje sprendimą). Bendrojo IgE reikšmės lygintos su normomis pagal amžių (2 lentelė).

2 lentelė. Bendrojo IgE normos pagal amžių [12].

Tyrimų duomenys buvo analizuoti naudojant kompiuterinės SPSS 14.0 versijos statistinį duomenų analizės paketą bei Excel duomenų analizės paketą. Kiekybiniai duomenys aprašyti vidurkiu bei standartiniu nuokrypiu, kokybiniai – dažniu absoliučiais skaičiais ir procentine išraiška. Statistinis duomenų reikšmingumas tikrintas pagal χ2 kriterijų bei statistinį reikšmingumą. Požymių, analizuojant kito rodiklio atžvilgiu, skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, kai reikšmingumo lygmuo p<0,05.

Rezultatai

Normalus bendrojo IgE kiekis buvo nustatytas 54 (40,3 proc.) pacientams. Vertinant pagal diagnozes, sergantiesiems tik AD normalus bendrojo IgE kiekis nustatytas 29 (47,5 proc.) pacientams, AD su gretutinėmis alerginėmis ligomis (AR, BA) – 2 (10,5 proc.), o esant maisto sukeltam dermatitui – 11 (78,6 proc.) pacientų (2 pav.). Normalus bendrojo IgE kiekis buvo statistiškai reikšmingai dažnesnis vien AD sergantiesiems, nei vaikams, sergantiems AD su gretutinėmis alerginėmis ligomis (p=0,004) (3 pav.). Taip pat normalus bendrojo IgE dažniau nustatytas pacientams, sergantiems maisto sukeltu dermatitu nei AD pacientams (p=0,04) (4 pav.).

Padidėjęs specifinių IgE kiekis nustatytas 56 (42,5 proc.) pacientams. Iš vaikų, kuriems nustatytos padidėjusios specifinių IgE koncentracijos, normalus bendrasis IgE nustatytas 8 (14 proc.) pacientams.

2 pav. Normalaus bendrojo IgE kiekio dažnis, vaikams, sergantiems alerginėmis ligomis

3 pav. Normalaus bendrojo IgE kiekio dažnis vaikams, sergantiems atopiniu dermatitu ir atopiniu dermatitu su gretutinėmis alerginėmis ligomis.

4 pav. Normalaus bendrojo IgE kiekio dažnis vaikams, sergantiems atopiniu dermatitu ir maisto sukeltu dermatitu

Aptarimas

Padidėjęs bendrojo IgE kiekis būdingas sergantiesiems atopinėmis ligomis, iš kurių didžiausią bendrojo IgE kiekį linkę turėti sergantieji AD, po kurių seka sergantieji alergine BA, nuolatiniu bei sezoniniu alerginiu rinitu [2]. Tačiau, trečdalis pacientų, sergančių AD, nėra alergiški. Tai reiškia, jog jie neserga kitomis alerginėmis ligomis, jų odos mėginiai su maisto ir įkvepiamaisiais alergenais yra neigiami, o bendrojo IgE kiekis normalus [5]. Atliktame tyrime normalų bendrojo IgE kiekį turėjo beveik pusė sergančiųjų AD, o pacientams, sergantiems ne tik AD, bet ir gretutinėmis alerginėmis ligomis (AR, BA), normalus bendrojo IgE kiekis nustatytas tik 10 proc. vaikų.

Bendrojo IgE kiekis, sergantiesiems AD, yra susijęs su AD sunkumu. Literatūros duomenimis, 80-85 proc. AD pacientų, nustatomas padidėjęs bendrojo IgE kiekis, tačiau ryšys tarp padidėjusio bendrojo IgE kiekio ir ligos patogenezės yra neaiškus [6].

Vaikai ir suaugusieji, sergantys BA, taip pat linkę turėti didesnį bendrojo IgE kiekį nei nesergantys BA, tačiau nėra tikslios bendrojo IgE reikšmės, kurios išskirtų šias dvi grupes [7]. Nealergiški pacientai, kuriems nustatomas padidėjęs bendrojo IgE kiekis, labiau linkę sirgti BA nei turintys normalų bendrąjį IgE. Vokietijoje atlikto tyrimo duomenimis, rizika susirgti BA buvo 5 kartus didesnė nealergiškiems pacientams, kurių bendrasis IgE buvo >150 U/ml, [3]. Be to, bendrojo IgE kiekis koreliavo su BA sunkumu bei spirometrijos rodikliais (FEV1, FVC, FEF_25-75) [3]. Atlikto tyrimo metu sergančiųjų BA buvo tik pavieniai atvejai, todėl bendrojo IgE kiekis sergantiesiems tik BA nenagrinėtas.

Tiriant dėl maisto alergijos, bendrojo IgE kiekis taip pat neturėtų būti atliekamas maisto alergijai diagnozuoti. Maisto alergiją padeda diagnozuoti odos dūrio, dūrio-dūrio mėginiai, specifinių IgE koncentracija kraujyje, o „aukso standartas“ yra provokacinis peroralinis mėginys [8, 9]. Į atliktą tyrimą buvo įtraukti vaikai, kuriems buvo diagnozuotas maisto sukeltas dermatitas, t.y. buvo įtartas konkretus maisto produktas, galintis sukelti bėrimus, tačiau sensibilizacijos, atliekant ODM bei sIgE kraujyje, nustatyta nebuvo.

Bendrojo IgE nustatymas nėra tikslus metodas alerginių ligų diagnozavimui. Normalus bendrojo IgE kiekis neekskliuduoja alerginės ligos buvimo, o padidėjęs kiekis gali būti nustatomas ir nealergiškiems žmonėms. Taip yra todėl, kad nustatomas bendrojo IgE kiekis susideda iš alergenui specifiško IgE ir nežinomo specifiškumo IgE. Kai kurie asmenys, nesergantys jokiomis alerginėmis ligomis, gali turėti didesnį nei nustatyta norma bendrojo IgE kiekį dėl didelio kiekio nežinomo specifiškumo IgE, o kai kurie alergiškiems asmenims bendrojo IgE kiekis gali būti normalus ar žemas dėl mažo nežinomo specifiškumo IgE kiekio [10, 11].

Daugiacentriame Alergijos Tyrime, atliktame Vokietijoje ir nagrinėjusiame gimimo kohortą iki 13 m. amžiaus (iš viso įtraukti 357 vaikai), daugumai vaikų iki 5 m. amžiaus bendrojo ir specifinių IgE kiekis buvo mažai susijęs ir sąsaja tapo akivaizdi tik 5 m. ir vyresniems vaikams. Šio tyrimo metu prieita prie išvados, jog bendrojo IgE kitimas yra vertingesnis dydis nei vienkartinai nustatytas bendrojo IgE kiekis [11].

Kitame tyrime, kuris retrospektyviai nagrinėjo vaikus iki 16 m., kuriems buvo imtas kraujas tyrimui „dėl alergijos“, prieita išvada, kad esant aiškiems klinikinės alergijos simptomams, reikėtų tirti specifinių IgE koncentraciją kraujyje nepriklausomai nuo bendrojo IgE kiekio. O jei simptomai nespecifiniai ir bendrasis IgE yra <10 kU/l, specifinių IgE nustatinėti nereikėtų [10].

Šiuolaikinėse alerginių ligų diagnostikos ir gydymo gairėse [13-20]  nurodoma diagnostikoje nenaudoti bendrojo IgE kiekio, o rinktis odos dūrio mėginius ir/ar specifinius IgE kraujyje. Be to, šiuo metu yra prieinamas alergenų komponentų nustatymas (šis metodas taip pat naudojamas Allergomedica programos metu) [14, 21, 22], kuris leidžia atskirti pirminį įsijautrinimą nuo kryžminių reakcijų, įvertinti alerginių reakcijų riziką, susidūrus su tam tikru alergenų šaltiniu, prognozuoti alerginės ligos eigą bei indidualiai skirti gydymą. Toks alergenų tyrimas laikomas vienu efektyviausių.

Išvados

Mūsų tyrimo duomenimis, normalus bendrojo IgE kiekis statistiškai reikšmingai dažniau buvo sergantiesiems vien atopiniu dermatitu nei atopiniu dermatitu su gretutinėmis alerginėmis ligomis, bei vaikams sergantiems maisto sukeltu dermatitu nei atopiniu dermatitu. Septintadaliui vaikų, kuriems buvo nustatyta padidėjusi specifinių IgE koncentracija, bendrojo IgE kiekis buvo normalus. Bendrojo IgE kiekis nėra tikslus metodas alerginių ligų diagnozavimui, todėl jei yra aiškūs alerginės ligos simptomai, reikėtų atlikti alergologinį ištyrimą nepriklausomai nuo bendrojo IgE kiekio. Tuo atveju, kai bendrojo IgE kiekis yra padidėjęs, tačiau nėra jokių alerginės ligos simptomų, paciento nereikėtų įvardinti kaip „alergiško“ ir jo alergologinis ištyrimas yra netikslingas.

Tad norint tiksliai išsiaiškinti paciento diagnozę, rekomenduojami kiti alergijos tyrimai. Vieni iš jų – jau minėti molekuliniai alerginiai tyrimai, suteikiantys galimybę itin išsamiai išanalizuoti konkrečią paciento situaciją. Tokie alergijos tyrimai Vilniuje, Kaune, Klaipėdoje ir kituose miestuose prieinama kaina yra atliekami pasirinkus Allergomedica programą.

Išsirinkite patogiausioje vietoje esančių partnerių kliniką – ten Jums bus paimtas kraujo mėginys alergijai nustatyti, o rezultatus ir įžvalgas po savaitės atsiųsime elektroniniu paštu. Stengiamės, kad šie alergijos tyrimai vaikams ir suaugusiems būtų ne tik efektyvūs, bet ir lengvai suprantami, tad gavę atsakymus, ir patys galėsite įvertinti savo situaciją. Visgi, vertėtų nepamiršti, jog alergenų tyrimai yra tik pirma stotelė keliaujant link geresnės savijautos – tam, kad būtų galima paskirti tinkamą gydymą, reikalinga ir specialisto konsultacija.

Parengta remiantis gyd. alergologės ir klinikinės imunologės Neringos Stirbienės („Imunodiagnostika“ laboratorija, Vilniaus Universitetas Vaikų ligų klinika, „SK Impeks Medicinos diagnostikos centras“) straipsniu „Šiuolaikinis požiūris į bendrojo imunoglobulino E reikšmę diagnozuojant alergines ligas“.

Literatūra:

1. Schoeder HW, Cavacini L. Structure and functions of immunoglobulins. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S41-52.
2. Stone KD, Prussin C, Metcalfe DD. IgE, mast cells, basophils and eosinophils. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S73-80
3. Beeh K.M., Ksoll M., Buhl R.. Elevation of total serum immunoglobulin E is associated with asthma in nonallergic individuals. Eur Respir J 2000; 16: 609-614
4. Stokes J, Casale TB. The relationship between IgE and allergic disease. UpToDate
5. Schmid-Grendelmeier P, Simon D, Simon HU, et al. Epidemiology, clinical features, and immunology of the "intrinsic" (non-IgE-mediated) type of atopic dermatitis (constitutional dermatitis). Allergy 2001; 56:841.
6. Liu FT, Goodarzi H, Chen HY. IgE, mast cells, and eosinophils in atopic dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol 2011; 41:298-310.
7. Sunyer J, Antó JM, Castellsagué J, et al. Total serum IgE is associated with asthma independently of specific IgE levels. The Spanish Group of the European Study of Asthma. Eur Respir J 1996; 9:1880.
8. NIAID-Sponsored Expert Panel, Boyce JA, Assa'ad A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:S1.
9. Sicherer SH, Sampson HA. Food allergy: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment. J Allergy Clin Immunol 2014;133:291-307.
10. Sinclair D, Peters SA. The predictive value of total serum IgE for a positive allergen specific IgE result. J Clin Pathol 2004;57:956-959.
11. Matricardi PM, Bockelbrink A, Grüber C. Longitudinal trends of total and allergen-specific IgE throughout childhood. Allergy 2009:64:1093-1098.
12. Zaleskis G. Pagrindinių laboratorinių tyrimų žinynas. Vilnius. Vaistų žinios 2002 548 p.
13. Luyt D, Makwana N, Green MR, Bravin K, Nasser SM ir kt. BSACI guidline for the diagnosis and managemet of cow’s milk allergy. Clinical and Experimental Allergy 2014;44:642-672.
14. Soares-Weiser K, Takwoingi Y, Panesar SS, Muraro A, Werfel T ir kt. The diagnosis of food allergy: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2014;69:76-86.
15. Sakalauskas R, Danila E, Malakauskas K, Zablockis R, Bagdonas ir kt. Lietuvos suaugusiųjų astmos diagnostikos ir gydymo sutarimas 2015. Kaunas Vitae Litera 2015 80 psl.
16. Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen KH, Custovic A, Gern J ir kt. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy 2012;67:976-997.
17. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM ir kt. International consensus on drug allergy. Allergy 2014;69:420-437.
18. Schneider L, Tilles S, Lio P, Boguniewicz M, Beck L ir kt. Atopic dermatitis: A practice parameter update 2012. J Allergy Clin Immunol 2013;131:295-299.
19. Eigenmann PA, Atanaskovic-Markovic M, Hourihane O’B, Lack G, Lau S ir kt. Testing children for allergies: why, how, who and when. Pediatr Allergy Immunol 2013;24:195-209.
20. Roberts G, Xatzipsalti M, Borrego LM, Custovic A, Halken S ir kt. Pediatric rhinitis: position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy 2013;68:1102-1116.
21. Luengo O, Cardona V. Component resolved diagnosis: when should it be used? Clinical and Translational Allergy 2014;4:28.
22. Canonica GW, Ansotegui IJ, Pawankar R, Schmid-Grendelmeier P, van Hage M ir kt. A WAO-ARIA-GA²LEN consensus document on molecular based allergy diagnostics. World Allergy Organization Journal 2013;6:17.