Alerginės reakcijos odontologijoje

Europos alergologų ir klinikinių imunologų akademija (angl. European Academy of Allergy and Clinical Immunology – EAACI), atsižvelgdama į epidemiologines tendencijas, prognozuoja, kad greičiau nei po 15 metų vienokia ar kitokia alergijos forma sirgs daugiau nei pusė Europos gyventojų. Šiuo metu nustatyta, kad iki 30 proc. Europos gyventojų vargina alerginis rinitas ar konjunktyvitas, iki 20 proc. serga bronchine astma, 15 proc. serga alerginėmis odos ligomis, kurių paplitimas daugumoje regionų didėja. Tuomet, kai atliekami alergijos tyrimai, vis dažniau nustatomi nauji alerginių ligų tipai ir alergenai, kuriems anksčiau jautrumo nebūta.

Odontologijoje alergenų reakcijų daugiausia pasireiškia dėl anestetikų, naudojamų vietinei nejautrai, nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), skirtų skausmui ir uždegimui malšinti, antibiotikų, skiriamų profilaktikai ar gydymui, dėl naudojamų medžiagų reakcijų gydant ar implantuojant dantis.

Patogenezinis mechanizmas

Pagal tai, kurioje vietoje sąveikauja antigenas su imunine sistema, alerginės reakcijos gali būti vietinės arba išplitusios, pagal laiką nuo galimo alergeno patekimo iki reakcijos pasireiškimo – greitojo (<1 val. po sąlyčio su alergenu) ir uždelstojo tipo (>1 val. po reakcijos) [1].

Padidėjusio jautrumo reakcijos skirstomos į tipus pagal išsivystymo mechanizmą (Gello ir Coombso klasifikacija). Kiekvieno tipo reakcijos metu dalyvauja skirtingos įgimto ir įgyto imuniteto grandys, efektorinės ląstelės ir mediatoriai [2].

Alerginės reakcijos odontologijoje

Odontologijoje naudojamų medžiagų kiekis paprastai yra per mažas, kad sukeltų akivaizdžių sisteminių reakcijų. Vietinės reakcijos yra gerokai dažnesnės dėl dirginančių naudojamų medžiagų savybių. Ypač dažnos odontologijoje yra profesinės dermatozės dėl nervinių plombinių medžiagų ir akrilatų. Šių medžiagų monomerai yra lakūs ur lengvai praeina tiek per latekso, tiek per vinilo vienkartines pirštines [3–5].

Kontaktinė alergija

Daugiau kaip 130  odontologijoje naudojamų medžiagų gali sukelti alerginių reakcijų. Dažnai įsijautrinama kelioms medžiagoms, kurios gali turėti bendrą cheminę struktūrą [4].

Ortopediniam gydymui naudojami nerūdijančio plieno, chromo, kobalto, sidabro ir paladžio, platinos lydiniai, metalo keramika, kurios sudėtyje gali būti nikelio, geležies bei kitų metalų junginių – iš viso apie 20 metalų ir jų lydinių. Jie gali sukelti alerginių arba toksinių reakcijų burnos ertmėje. Seilėse esantys chloridai skatina metalų koroziją, ypač tose vietose, kur metalų ruošiniai buvo ilgai kaitinti. Naudojant metalo lydinius su gyvsidabriu, lydinio oksidacijos metu išsiskyręs gyvsidabris gali veikti toksiškai. Tokių lydinių korozija pagreitėja, jeigu burnos priežiūrai naudojami preparatai su fluoru, natrio druskomis ar ortofosforo rūgštimi. Alerginių ar toksinių reakcijų burnos ertmėje gali sukelti dantų protezams naudojamos plastmasės. Protezų plastmasinės detalės gaminamos sumaišius kelis akrilatus [6].

Alegenai (haptenai) tampa aktyvesni dėl burnos ertmėje vykstančių tam tikrų procesų:

• Šilumos apykaitos pokyčių. Po protezu yra didesnė temperatūra, padidėjęs kraujagyslių sienelių laidumas.
• Hapteno koncentraciją padidina elektromechaniniai ir korozijos procesai.
• Dėl mechaninio protezo poveikio sukeliamas gleivinės uždegimas, dėl to kraujagyslės išsiplečia ir didėja jų laidumas.
• Dėl uždegimo metu padidėjusio burnos gleivinės terpės rūgštingumo sustiprėja plastmasių irimas.

Nikelis yra gerai žinomas alergenas, sukeliantis alerginį kontaktinį dermatitą. Jis naudojamas kai kuriuose odontologijoje naudojamuose metalų lydiniuose (1 pav.). Įsijautrinusių nikeliui pacientų anamnezėje dažnos alerginės reakcijos papuošalams, laikrodžiams, diržo sagtims. Patvirtinus įsijautrinimą nikeliui, rekomenduojama protezavimui pasirinkti kitus lydinius [5].

1 pav. alerginis kontaktinis dermatitas. Lūpų ir peroralinės srities reakcija į kabes (lydinio sudėtyje yra nikelio)

Šaltinis: Tosti A, Pazzaglia M. Contact Stomatitis Clinical Presentation. Prieiga per internetą: http://emedicine.medscape.com/article/1076589-clinical.

Metalai yra pagrindiniai kontaktiniai alergenai Lietuvoje [7]. 2014–2016 metais Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikose atliktas tyrimas, kuriame vertintas pacientų įsijautrinimas nikeliui, kobaltui, chromui, auksui, paladžiui ir titanui. Tyrimo rezultatai parodė, kad iš 546  pacientų 26,56 proc. buvo įsijautrinė nikeliui. Moterys labiau įsijautrinusios nikeliui nei vyrai – atitinkamai 33 proc. ir 6,1 proc. jaunesnės moterys (<40 metų) statistiškai patikimai dažniau buvo įsijautrinusios nikeliui, o vyresnės (>40 metų) – auksui. 41,18 pacientų, kurie skundžiasi burnos gleivinės skausmu, deginimu po protezavimo ar implantavimo, atlikus odos lopo mėginį su odontologine serija nustatyta teigiama reakcija į auksą, 71 proc. iš jų buvo protezuoti dantys. Tyrimo duomenimis, įsijautrinimo titanui nenustatyta [8].

Nors tik 3 proc. pacientų yra įsijautrinę dantų protezuose esantiems akrilinės plastmasės monomerams, tačiau praėjus 7–14 dienų po protezavimo, gali pasireikšti pirmieji reakcijų požymiai: burnos gleivinė gali parausti, paburkti, susidaryti kraujosrūvų, rečiau – erozijų, opų. Pažeidimai ryškiausi kontakto su protezu vietoje. Reakcijų išsivystymą skatina tiesioginis mechaninis protezo poveikis burnos gleivinei, taip pat geresnės sąlygos infekcijai (bakterinei ar grybelinei) dėl po protezu užsilaikančių maisto likučių. Dėl esamo uždegimo haptenai greičiau patenka į pogleivį ir sukelia įsijautrinimą bei alerginės reakcijos pasireiškimą.

Protezams gaminti naudojamos akrilinės dervos. Pradinė forma yra skystas monomeras (metilmetaakrilatas) ir miltelių pavidalo polimeras (polimetilmetaakrilatas). Šios abi dalys sumaišomos ir sukietinamos. Dėl apdorojimo proceso proteze gali likti monomero, kuris įjautrina pacientą. Didesnė monomero koncentracija randama nepilnai sukietintoje plastmasėje. Nustatyta, kad prailgintas plastmasės kietinimas (pvz., iki 24 val.) sumažina monomero kiekį. Yra keli kietinimo būdai – cheminis, karščiu ir polimerizavimas slėgiu. Kietinant cheminiu būdu, išlieka didesnis monomerų kiekis [9]. Jei yra žinomas įsijautrinimas akrilatams, plastikinę bazę galima pakeisti kobalto ir chromo lydinio (2 pav.) ar nerūdijančio plieno plokštele. Jų gamyba yra sudėtingesnė ir brangesnė nei akrilinių, literatūroje minima geresnė higiena ir estetinis vaizdas. Alerginės reakcijos protezo bazei gaminti naudojamoms medžiagoms yra labai retos. Tiesa, pasireiškus deginimui burnoje ar kitiems burnos gleivinės pažeidimo požymiams, pacientą būtina ištirti dėl kontaktinės alergijos protezo sudedamosioms dalims.

2 pav. Kobalto ir chromo plokštelės pagrindas

Šaltinis: http://dental-health-advice.com/chrome-cobalt-upper-dentures.html

Įvairios aromatinės medžiagos taip pat gali sukelti alerginių burnos gleivinės reakcijų. Aromatinių medžiagų yra dantų pastose, burnos skalavimo skysčiuose. Tiesa, tokios reakcijos yra retos dėl greitos alergenų dispersijos seilėse, trumpo kontakto laiko ir atskiedimo ir išplovimo su seilėmis.

Eugenolis (4-alil-2-metoksifenolis) yra antiseptinėmis ir anestezinėmis savybėmis pasižyminti medžiaga, kuriai būdingas gvazdikėlių kvapas. Plačiai naudojamas odontologijos kabinetuose. Jo yra cinko oksido ir eugenolio  (ZOE) cemento bei periotvarsčių sudėtyje. Eugenolio sukeltas alerginis kontaktinis stomatitas pasireiškia perštėjimu, deginimu, gali būti stebimi fibrinu padengti išopėjimai, paraudusios, uždegimiškai pakitusios gleivinės fone [3].

Propolis – tamsi, gelsvai ruda dervinė, lipni medžiaga. Propolyje yra 30 proc. vaško, 55 proc. dervos ir balzamo, 10 proc. esencinio aliejaus, 5 proc. žiedadulkių, mineralų ir arometinių medžiagų. Propolio sukeltam alerginiam kontaktiniam stomatitui būdingas paviršinis gleivinės išopėjimas [10].

Diagnostika

Kontaktinės alergijos diagnostika įsijautrinimui odontologijoje naudojamoms medžiagoms pradedama nuo kruopščiai surinktos anamnezės ir atidžios odos ir gleivinių apžiūros. Kontaktinė alegija yra tiriama atliekant odos lopo mėginius. Tai standartizuoti provokaciniai mėginiai, kuriais tiriamos IV tipo padidėjusio jautrumo reakcijos. Alergenai (ištirpinti cheminei medžiagai optimalioje terpėje), kurių koncentracija žinoma, sudedami į specialias kameras ir klijuojama ant nugaros. Pagal Tarptautinės kontaktinio dermatito tyrimo grupės (angl. International Contact Dermatitis Research Group – ICDRG) rekomendacijas, testas vertinamas po 48 val., 72 val. ir 7 parų.

Odos lopo mėginiui atlikti medžiagos (Europos bazinė, metalų ar diagnostinė odontologinė serija) pasirenkamos atsižvelgiant į paciento simptomus. 3 pav. pateikiamas teigiamų reakcijų į akrilatus ir nikelį pavyzdys.

3 pav. Teigiamas odos lopo mėginys akrilantams ir nikeliui

Atlikus tyrimą, dažniausia alerginės reakcijos matomos po 48–72 val., tačiau į auksą jos gali būti vėlyvos (tik po 7 parų ar vėliau) ir linkusios ilgai išlikti (net iki 6 mėnesių). Taigi tokie alergenų tyrimai reikalauja šiek tiek daugiau laiko.

Medikamentinės alerginės reakcijos

Reakcijos į vietinius anestetikus

Dauguma pacientų teigia, kad yra jautrūs vietiniams anestetikams (VA) (pvz., novokainui, lidokainui), tačiau alerginės reakcijos į VA yra retos. Tai gali patvirtinti tik atlikti alerginiai tyrimai. Dauguma visų nepageidaujamų reakcijų priklauso nuo vaisto kiekio ir individualaus organizmo reaktyvumo. Sisteminis toksiškumas yra sunkiausia nepageidaujama reakcija į vaistą. Poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškia parestezijomis, klausos ir regos haliucinacijomis ar sunkesnėmis neurologinėmis komplikacijomis (traukuliais ir koma). Poveikis kardiovaskulinei sistemai pasireiškia širdies ritmo sutrikimais (prieširdžių ir / ar skilvelių) bei širdies sustojimu. Dažniausia skiriant vietinę nejautrą pasireiškia emocinė reakcija (pvz., panika su raumenų spazmais, karščiu, parestezijomis, raudoniu, hiperventiliacija, spaudimu krūtinėje) ir vazovagalinė sinkopė (išbalimas ir bradikardija). Vaikams didelis lidokaino ar prilokaino kiekis gali sukelti methemoglobinemiją. VA sudėtyje yra konservantų ir priedų, kurie gali būti alerginės reakcijos priežastis. Šiuolaikiniai Va, naudojami vietinei ir regioninei nejautrai sukelti, yra amidų ir esterių grupių (1 lentelė).

1 lentelė. Vietiniai anestetikai, naudojami klinikinėje praktikoje

Amidų grupė	Esterių grupė
Lidokainas Prilokainas Mepivakainas Bupivakainas Ropivakainas Artikainas	Prokainas Chloroprokainas Tetrakainas

1920 metais gydytojas W. Monkas aprašė alerginę reakciją į apoteziną, tuomet naudotą esterių grupės vietinį anestetiką. Vėliau aprašytos kelios anafilaksinės reakcijos į esterių grupės VA. Nuo 1940 metų alerginių reakcijų į VA skaičius sumažėjo, nes pradėti naudoti amidų grupės preparatai.

Alerginės reakcijos į VA dažnesnės po dantų ir veido operacijų. Dauguma šių reakcijų yra susijusios su preparatų sudėtyje esančiais priedais (2 lentelė).

2 lentelė. Alerginių reakcijų į vietinius anestetikus diferencinė diagnostika

Psichogeninės reakcijos

Vazovagalinė sinkopė Panikos ataka Spazminė būklė su hiperventiliacija

Nepageidaujamos reakcijos, nesusijusios su VA

Priedai ar konservantai Sudėtyje esantis epinefrinas Lateksas Antibiotikai

Epinefrinas pradėtas naudoti siekiant sumažinti VA patekimą į sisteminę kraujotaką. Tačiau epinefrinui patekus į sisteminę kraujotaką, kai kuriems asmenims išsivysto tachikardija, sutrinka širdies ritmas.

Va dažniau sukelia lėtojo tipo odos alerginių reakcijų. Tai patvirtinta 1997  metais gydytojo MP. Zanni aprašyti lidokainui specifiniai T limfocitai. VA sukeltos I tipo alerginės reakcijos yra retos, tačiau jų klinikinis pasireiškimas labai platus – nuo silpnų odos reakcijų, neurologinių simptomų, širdies ir kraujagyslių ir / ar kvėpavimo sistemos simptomų iki labai sunkių, įskaitant ir anafilaksiją [11].

Diagnostika

Ištyrimas dėl padidėjusio jautrumo VA yra būtinas. Tai padeda nustatyti galimas buvusios reakcijos priežastis ir vėlesnio jų vartojimo galimybes. Įvykus sunkiai anafilaksinei reakcijai vietinės anestezijos metu, per 30–60 min. rekomenduojama paimti paciento kraujo triptazės kiekiui serume nustatyti. Jei šis tyrimas gydymo įstaigoje neatliekamas, paimtas kraujas centrifūguojamas po 30 min., o serumas užšaldomas ir, esant galimybei, siunčiamas į laboratoriją, kurioje atliekamas tyrimas. Minėtas triptazės tyrimas atliekamas ir mūsų Allergomedica klinikoje Vilniuje.

Tyrimai padidėjusio jautrumo reakcijų priežasčiai nustatyti atliekami praėjus 3–4 savaitėms po buvusios reakcijos. Daromi odos dūrio, įodiniai ir poodiniai mėginiai su VA pagal patvirtintus protokolus. 4 pav. pavaizduota teigiama įodinio mėginio reakcija į artikainą. Atlikus odos mėginius, galima patvirtinti kryžmines alergines reakcijas, kurios yra dažnos tarp esterių, bet ne tarp amidų, amidų ir esterių [11–13].

4 pav. Teigiama įodinė reakcija į vietinį anestetiką (artikainą)

Reakcijos į NVNU

NVNU dažnai skiriami malšinant odontologinį skausmą. Populiariausi NVNU yra aspirinas, paracetamolis, diklofenakas, ibuprofenas, ketorolakas, deksketoprofenas. Reakcijos į NVNU gali būti įvairios -  nuo lengvų iki sunkių ir net grėsmingų gyvybei. Pavyzdžiui, vartojant NVNU, dėl poveikio krešumo sistemai odoje gali susidaryti nepavojingų kraujosrūvų. Tačiau jų pačių vaistų sukeltas kraujavimas iš virškinamojo trakto gali baigtis mirtimi.

Nealerginis padidėjęs jautrumas NVNU dažnai vadinamas netoleravimu. Jis išsivysto dėl fermento ciklooksigenazės blokavimo, kai sutrikdoma leukotrienų ir prostaglandinų apykaita. Pacientams, netoleruojantiems NVNU, išgėrus jų (pvz., diklofenako ar ibuprofeno) dažniausia pasireiškia dilgėlinė ar astmos simptomai.

NVNU gali sukelti ūmias sistemines gyvybei pavojingas reakcijas – anafilaksiją. Jos metu gali išberti odą dilgėlinio ar makulopapulinio tipo bėrimu, atsirasti pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, dusulys, sumažėti kraujospūdis.

Jei NVNU vartojančiam pacientui pasireiškė nepageidaujama reakcija, labai svarbu ją dokumentuoti. Jeigu pacientas įvykusios reakcijos metu vartojo keletą vaistų, tai irgi reikia pažymėti. Detali anamnezė, surinkta iš karto po reakcijos ar po neseniai įvykusios reakcijos, padeda tiksliau nustatyti galimas priežastis. Prieš paskiriant gydymui NVNU dėl odontologinių ar kitų priežasčių, svarbu išsiaiškinti, ar anskčiau nebuvo reakcijų į kokius nors vaistus.

Diagnostika

Diagnostiniai alerginiai tyrimai atliekami praėjus mėnesiui po buvusios reakcijos. Buvus lėtojo tipo reakcijų, atliekami odos lopo mėginiai. Jei reakcija įvyko į sistemiškai skiriamus NVNU, atliekami provokaciniai odos dūrio, įodiniai ir poodiniai mėginiai. Kai nėra injekcinių vaisto formų, įvertinus buvusios reakcijos sunkumą, atliekami provokaciniai peroraliniai mėginiai su NVNU, kuris, kaip įtariama, sukėlė reakciją. Jei reakcija buvo sunki, gydytojas turi parinkti alternatyvų NVNU [12–13].

Jei anafilaksinė reakcija įvyko gydymo įstaigoje, rekomenduojama paimti kraujo tryptazės kiekiui serume nustatyti.

Reakcijos į antibiotikus

Iš visų odontologijoje naudojamų medžiagų ir medikamentų dažniausia aprašomos alerginės reakcijos į antibiotikus. Jų sunkumas įvairus – nuo lengvų reakcijų iki anafilaksijos. Odontologinėms infekcijoms gydyti ir profilaktikai dažniausia skiriami beta laktaminiai antibiotikai (amoksicilinas ir amoksiklavas ) [14]. Nepageidaujamos ir alerginės reakcijos į beta laktaminius antibiotikus žinomos nuo penicilino atradimo. Dauguma Lietuvos gyventojų mano, kad yra alergiški penicilinų grupės antibiotikams. Tačiau, atlikus provokacinius mėginius, įsijautrinimas patvirtinamas tik dešimtadaliui. Kai pacientas teigia esąs alergiškas penicilinams ir jam alerginiai mėginiai neatlikti, reikėtų gydymui rinktis kitos grupės antibakterinį vaistą (pvz., klindamiciną ar metronidazolą). Visus pacientus, kurie teigia esantys alergiški beta laktaminiams antibiotikams, būtina ištirti. Tam gali būti pasirinktas specialus tyrimas alergijai nustatyti ar kiti nuo situacijos priklausantys alergijos tyrimai vaikams ir suaugusiems. Taip bus išvengta dažno nereikalingo plataus veikimo spektro antibiotikų vartojimo ir mikroorganizmų atsparumo didinimo.

Kai kurių autorių nuomone, profilaktinis antibiotikų skyrimas prieš ir po operacijos nesumažina infekcijos rizikos, bet didina alerginių reakcijų išsivystymo tikimybę [14].

Apibendrinimas

Odontologijoje naudojamų medžiagų sukeliamos alerginės ir kitos nepageidaujamos reakcijos yra labai įvairios. Galimos tiek vietinės, aiškios simptmatikos, lengvai nustatomos reakcijos priežastys, tiek bendras sveikatos būklės pablogėjimas, kai etiologija gali būti sunkiai paaiškinama.

Nors odontologijoje naudojamos medžiagos yra biologiškai suderinamos ir tinkamos naudoti klinikinėje praktikoje, svarbu atkreipti dėmesį ir į jų galimą žalingą poveikį.

Taip pat reikėtų nepamiršti pasidomėti, kokius vaistus vartoja pacientas ir apie buvusias reakcijas į juos. Svarbiausi klausimai apie buvusias reakcijas į vartotus vaistus pateikti 3 lentelėje.

3 lentelė. Klausimai apie buvusias reakcijas į vaistus

Kokius vaistus vartojoje prieš įvykstant reakcijai (svarbūs ir gydytojų neskirti, pvz., vitaminai)?

Kokie buvo skundai / simptomai reakcijos metu ir kokia jų atsiradimo tvarka?

Kaip greitai išnyko simptomai, kai nustojoje vartoti įtariamą vaistą?

Kokia buvo trukmė tarp vaisto vartojimo ir simptomų pasireiškimo?

Ar nusiskundimų atsirado vartojant įtariamą vaistą pirmą kartą ar po kelių kartų? Ar simptomų atsirado po kelių dienų, kai baigėte vartoti vaistą?

Ar šis vaistas vartotas anksčiau?

Kokia liga buvo gydoma šiuo vaistu? Tai svarbu, nes simptomus gali sukelti ne pati liga, ne vien tik vaistas.

Ar sergante kitomis ligomis?

Straipsnis išspausdintas žurnale „Alergija. Astma, Imunologija“ Nr. 1 (8), 2017
Straipsnio autoriai: Gyd. Kotryna Linauskienė, doc. Audra Blažienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Infekcinių, krūtinės ligų, dermatovenerologijos ir alergologijos klinikos Pulmonologijos ir alergologijos centras

Naudota literatūra:

1. Rajan TV. The Gell–Coombs classification of hypersensitivity reactions: a re–interpretation. Trends Immunol. 2003; 24:376–9.
2. Bagdonaitė L. Klinikinės imunologijos praktinės užduotys. Vilniaus universiteto medicinos fakultetas. Vilnius 2013; 17–9.
3. Tae–Wook Kim, Woo–Il Kim, Je–Ho Muni, et al. Patch testing with dental screening series in oral disease. Ann Dermatol. 2015; 27:389–93.
4. Rojas–alcayaga G, Corrasco–Labra A, Danu P, et al. Determination of susceptibility to sensitization to dental materials in atopic and non–atopic patients. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2012; 17:320 – 4.
5. Kanerva L, Rantanen T, Aalto–Korte K, et al. A. multicenter study of patch test reactions with dental screening series. Am J Contact Dermat. 2001; 12:83–7.
6. Goon AT, Isaksson M, Zimerson E, Goth CL, Bruze M. Contact allergy to (meth)acrylates in the dental series in southern Sweden: simulationeous positive patch test reaction patterns and possible screening allergens. Contact Dermatitis. 2006: 55;219–26.
7. Linauskienė K, Malinauskienė L, Blažienė A. Time trends of contact allergy to the European baseline series in Lithuania. Contact Dermatitis. 2016; DOI:10.1111/cod.12726
8. Linauskienė K, Malinauskienė L, Blažienė A. Metals are impotant contact sensitizers: an experience from Lithuania. BioMed Research International 2017. http://doi.org/10.115/2017/3964045.
9. Rashid H, Sheikh Z, Vohra F. Allergic effects of the residual monomer used in denture base acrylic resins. Eur J Dent. 2015; 9:614–9.
10. Fernandez GS, Luaces LE, Modaz SE, et al. Allergic contact stomatitis due to therapeutic propolis. Contact Dermatitis. 2004; 50:321.
11. Malinovsky JM, Chiriac AM, Demoly P, et al. Allergy to local anesthetics: Reality or myths? Presse Med. 2016; 45:753–7.
12. Mayorga C, Celik G, Rouzaire P, et al. In citro tests for drug hypersensitivity reactions: an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy. 2016; 71:1103–34.
13. Brokow K, Garvey LH, Aberer W, et al. Skin test concentrations for systemically administered derugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy. 2013; 68:702–12.
14. Dar–Odeh NS, Abu–Hammad OA, Khaled M, et al. Antibiotic prescribing practices dy dentists: a review. Ther Clin Risk Manag. 2010; 6:301–6.